甘草甜素药理作用研究动态
【摘要】目的综述甘草甜素的药理作用，为甘草资源的合理利用和深度开发提供可靠的依据。方法归纳和总结多年来的研究结果和国内外的文献。结果与结论甘草甜素具有较多和较强的药理活性，甘草有长期作为民族用药的历史，是一种有价值的开发保健品和药品的药用植物。【关键词】甘草 甘草甜素 药理作用
Advances in Pharmacological Action of Glycyrrhizin
Abstract：ObjectiveTo review the progress in the study of pharmacologicaleffects ofglycyrrhizin for its reasonable utilization and further development．MethodsDocuments of experimental and clinical study on glycyrrhizin within recent years were consulted and summarized．Results and ConclusionBeacuse glycyrrhizinhas many good pharmacological effectsandhas been being used for many years in Chinese medicine, Glycyrrhiza uralensis Fisch, is a valuable plant for health care products and medicine.
Key words：Glycyrrhiza uralensis Fisch;G`lycyrrhizin;Pharmacological effect
甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch,又名美草、蜜甘、蜜草、国老、灵通、甜草、粉草等，为豆科植物，是我国医药宝库中应用最广的一种药材，素有“中草药之王”的美誉。甘草在欧亚两地均有分布，我国主产内蒙古，甘肃；其次为陕西、山西、辽宁、吉林、黑龙江、河北、新疆、青海等地。
《中药大辞典》记载甘草有如下功能：和中缓急、润肺、解毒、调和诸药。炙用：治脾胃虚弱，食少，腹痛便溏，劳倦发热，肺痿，咳嗽，心悸，惊痫；生用：治咽喉肿痛，消化性溃疡，痈疽疮疡，解药毒及食物中毒［1］。《神农本草经》《别录》《伤寒论》《药性论》《金匮要略》《日华子本草》《本草纲目》等医药著作都有关于甘草功效的记载。在国外，早在公元前５世纪《希波克拉底全集》便有甘草作为妇科药利用的记载，而目前日本的《常用汉方210方》就有150方配有甘草。甘草酸(glycyrrhizic acid，简称GA )是甘草的主要有效成分，在甘草根中的含量为3.63%～13.06%(因品种、产地而异)，一般含量均可达到7%～10%，在甘草中以钾盐或钙盐的形式存在［1，2］。甘草酸的水溶性很差，为便于食用，一般制成易溶性的盐，甘草酸及其盐类统称为甘草甜素（glycyrrhizin，简称GL）。本文总结了甘草甜素的药理作用，并对今后甘草甜素的研究方向进行了展望。
1甘草甜素的结构与性质
甘草酸是一种五环三萜系列皂苷，分子式为C42H62O16，分子量为822.92。纯品为白色针状晶体，无臭，味极甜。加热加压及稀酸作用下，可水解为甘草次酸和两分子葡萄糖醛酸。熔点（212±7）℃，易溶于热水、乙醇溶液和丙酮，常温下微溶于水，不溶于无水乙醇，乙醚［3］。为便于食用，一般制成易溶的盐（甘草酸盐类极易溶于水）,甘草酸及其盐类统称为甘草甜素，已被列为重要的精细化工产品，常见的有甘草酸单氨盐、甘草酸一钠（钾）盐、甘草酸二钠（钾）盐、甘草酸三钠（钾）盐，等等。甘草甜素具有高甜度（约为蔗糖的250倍）、低热能（不到蔗糖的1/10）、气泡性和溶血作用很低、安全无毒（纯天然产品，被美国食品与药物管理局列入“公认的安全物质”）和较强的医疗保健功效，被广泛应用于医药、食品、化妆品、卷烟等行业。
2药理作用
2.1抗病毒作用甘草甜素具有诱生动物与人血中干扰素（IFN）作用，同时增强巨噬细胞与自然杀伤细胞（NK细胞）的活性，抑制水痘、带状疱疹病毒的增殖。1986年日本福岛医科大学副教授伊藤正彦等对甘草甜素的抗病毒性进行了筛选，发现它对爱滋病病毒（HIV）的增殖及对细胞变性有抑制作用，对爱滋病病毒的抑制率高达98%。体外研究证明，0.3 mmol/L的GL能完全HIV抑制HIV引起的细胞病变，0.6 mmol/L的GL能完全抑制HIV特异性抗原的表达, GL抑制HIV复制的作用机理主要是GL降低了蛋白激酶C的活性，此外，GL能有效阻止细胞间的融合，从而抑制HIV的传播 ［4，5］。
Cinatl J等［6］人比较了5种抗病毒药物对2例SARS患者的抗病毒作用。研究人员将SARS病毒接种到分别含有各种药物的96孔板中的Vero细胞，经过72～96 h后，观察病毒的致细胞病变情况。同时，通过MMT细胞增殖实验来确定药物的细胞毒性作用。实验结果显示，GL是SARS病毒复制最强的抑制剂，其选择性指数达到67。GL不仅抑制病毒的复制，而且还在病毒复制的早期抑制病毒吸附细胞和穿膜功能，且在病毒的吸附期及吸附期后都非常有效。陈宇萍等［7］人使用复方GL治疗26例SARS临床病人的结果显示，GL具有抑制病毒复制、保肝降酶、抗炎、抗渗出的作用，且毒副作用小，可用于治疗SARS。
2.2治疗急、慢性肝炎，肝硬化甘草甜素在体外能抑制痘苗等增殖，用于治疗慢性肝炎，效果显著。1992年，甘草甜素片（乙肝宁）被国家卫生部确定为治疗慢性肝炎的首选药物，此外强力新GL（GL，甘氨酸和半胱氨酸组成的注射剂）是治疗慢性肝炎及肝硬化的药物，在临床上广为应用的Minophagen C（每毫升内含甘草甜素40 mg），对乙型肝炎有治疗作用，并对非甲、非乙型肝炎有预防效果。
Eisenbtrrg J等［8］人以Remefa S形式静脉注入GL于慢性HBV感染者，对疾病转化有明显效果，与用干扰素的效果相比，治愈率达30%～40％。Matsuo等［9］人报道使用拉米夫定结合GL能更有效地控制肝炎病毒的复制，同时HBV-DNA的浓度被抑制。张压西使用主要含GL的复方甘草酸苷治疗慢性乙肝病人结果也表明其明显抑制乙肝病毒复制，能提高HBV-DNA阴转率［10］。
吴玮等［11］将118例慢性乙肝患者随机分为A、B组，A组给予复方甘草酸苷及基础保肝药物治疗，B组仅给予基础保肝药物治疗，均治疗12周。观察治疗前、后两组血清玻璃酸酶、层黏连蛋白、Ⅲ型前胶原肽、IV型胶原的变化。结果表明治疗后A组4项指标与B组相比均明显降低，具有显著性差异(P<0.05)。因此复方甘草酸苷是治疗乙肝病毒所致肝纤维化有效药物之一。
尹明实等［12］对56例慢性乙型肝炎患者，静脉滴注美能注射液60～80 ml，治疗前后分别检测肝功能、T细胞亚群、IL6及IL8。结果对照组ALT复常率为72.8% ，治疗组AI 复常率为95.7 %，明显高于对照组(P<0.05)。T细胞亚群检测显示治疗组经治疗后，CD4+，CD4+／CD8+ 明显升高(P<0.01)，CD8+明显下降(P<0.05)。治疗组经治疗后，IL6及IL8明显下降(P<0.01)。结果表明美能注射液治疗慢性乙型肝炎，不仅能改善T细胞功能，而且能调节细胞因子。
2.3治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和口腔溃疡甘草酸的铁或铝盐因治疗胃溃疡、十二指肠溃疡疗效显著，且无任何副作用，已获得了荷兰、德国等多国专利，“溃疡宁”主要成分就是甘草酸的铋盐。
由粉末状的光果甘草Glycyrrhiza glabra I. 和总序天冬Asparagus racemosus Willd．再加入适量的粉末状盾叶轮环藤Cyclea peltata Hook．f．et Thoms和白花酸藤子Embelia ribes Burm．f．等以及一种或多种添加剂或载体组成。在耐寒冷的溃疡模型中，显示了62% 以上的胃保护作用；在阿司匹林诱导的胃溃疡模型中，有3O% 以上的胃保护作用；在幽门结扎诱导的胃溃疡模型中，其胃保护作用指数大于80；在大鼠耐寒冷测试中，以奥美拉唑作对照，本品50 mg/kg时的胃保护率为62.90%，奥美拉唑10 mg/kg时的胃保护率为54.03 %。本品可用于防治包括人在内的哺乳动物的胃溃疡。制剂中各草药具有协同的抗胃溃疡作用。
江长弟等［13］将28例复发性口腔溃疡患者分为益口含漱液实验组(14例)和洗必泰含漱液对照组(14例)，并对两组疗效进行比较。结果益口含漱液组总有效率(78.57% )明显高于洗必泰含漱液对照组(35.71 %)，两者有显著性差异。结果表明益口含漱液因含有甘草甜素、三氯新、茶多酚、维生素E等多种有效成分，对复发性口腔溃疡有良好治疗效果。
2.4降血脂作用抑制磷脂酶A的活性、使酶溶体膜稳定化，保护自酶溶体释放酶，防止脂质沉积，降低血液中胆固醇含量，抑制血小板聚集，治疗动脉粥样硬化，甘草酸单铵盐、赖氨酸甘草酸盐是抗动脉硬化治疗药，其强度超过抗动脉硬化药misclerone和polysponin。
白玮等［14］实验结果表明GL体外给药对ADP所致的家免血小板聚集性有明显抑制作用，IC50为1.45 mg/ml。抑制剂量比ASA大(IC50为0.30)。静脉滴注25，100 mg/kgGL可明显抑制ADP所致的血小板聚集性，抑制血小板聚集最小剂量为25 mg/kg，静注25 mg／kgASA抑制作用比等剂量GL作用强。师邱毅等［15］将40只Wistar大鼠根据其体重及总胆固醇水平随机分为高、中、低3个剂量组及1个对照组。经口灌胃高脂饲料，同时剂量组饲以不同剂量的甘草精华素颗粒，对照组用蒸馏水代替，分别在第14天、第28天称重，并取尾血测定血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇等指标。结果低、中剂量组的大鼠血清胆固醇浓度显著下降(P<0.01)；低、中剂量组的大鼠血清甘油三酯浓度显著下降(P<0.01)；各实验组大鼠血清高密度脂蛋白胆固醇浓度和对照组相比无统计学上的差异(P>0.05)。结果表明甘草精华素颗粒可降低血清胆固醇和血清甘油三酯的水平，具有辅助调节血脂的作用。
2.5解毒作用和抗变态反应
甘草甜素对多种毒素，如白喉毒素、河豚毒素、破伤风毒素和蛇毒等有着较强的解毒功效。强力新GL抗变态反应和解毒作用效果明显，小檗碱甘草酸盐是无苦味的胃肠变态反应治疗药，甘草酸单铵盐对某些抗癌药（如丝裂霉素C）有解毒作用，甘草酸单铵盐与川楝素的合剂对治疗肉毒中毒药物川楝素具显著的减毒增效作用。
罗世江［16］研究表明甘草与松节油合用能延长白喉毒素引起的小鸡死亡时间，与生理盐水对照组有显著差异，其解毒作用强于单用ACIH、甘草、松节油。甘草可降低马钱子致大脑皮层超限抑制、呼吸肌强直收缩引起窒息死亡的毒性作用，如用半数致死量时可完全解毒(甘草用量120 g)，并认为其解毒作用与甘草甜素分解后产生的葡萄醛酸有关。
2.6对泌尿、生殖系统的影响
甘草甜素可增强茶碱的利尿作用，抑制膀胱结石的形成，抑制雌激素对未成年动物子宫的增长作用。马军［17］用芍药甘草汤加味治疗泌尿系结石69例，结果，痊愈47例(68.12％)，有效l6例(23.19％)，无效6例(8.69％)，总有效率91.31％ 。
2.7抗肿瘤作用
甘草酸单铵盐对小白鼠艾氏腹水癌及肉瘤均有抑制作用，甘草甜素还能抑制皮下移植的吉田肉瘤；将18β-甘草次酸的C20位上的羧基与氨基聚乙二醇的氨基缩合形成了18β-甘草次酸的聚乙二醇轭合物，并用紫外和红外波谱分析等手段证实了该轭合物的结构。实验中发现，18β-甘草次酸的聚乙二醇轭合物的水溶性比18β-甘草次酸高280倍左右；使用B16小鼠黑色素瘤细胞测定了该轭合物的抗肿瘤活性，结果表明其抗肿瘤活性与对照物18β-甘草次酸相当［18］。
此外，甘草甜素还具有类皮质激素作用以及抗流行性乙型脑炎、抗炎症、抗溶血、抗过敏、抗氧化、保护头发、抑制细胞间连结区的分子交换现象、改善脂肪代谢、降低血压等作用。
应当注意的是，长期或大量使用甘草甜素的患者易出现高血压、低血钾、头痛、浮肿、恶心、腹泻、乏力及心脏病等副作用，而且与其它药物同时使用时，要注意配伍问题，若配伍不当会产生许多不良反应。
3展望
甘草甜素药理作用广泛，原料丰富，是有前途的研究方向之一。综合国内外有关文献，认为甘草甜素的结构改造研究及相应的药理作用主要集中在以下3个方面。
3.1甘草酸盐一些微量元素如Zn，Cu，La，Bi等与甘草酸作用生成的甘草甜素具有研究价值，甘草酸锌用作抗溃疡及补锌药物，甘草酸单铵盐复方针剂用于治肝炎与解毒、抗过敏，甘草镧的止咳平喘研究等很有可能取得较大进展。
甘草酸与抗生素、维生素、生物碱、氨基酸都可生成复盐，复合后有的可使药理作用相加或互补，有的可使活性提高、毒副作用降低，还有的产生新的药理作用。如胰岛素与甘草酸复合后，生物利用度可得到明显提高；甘草酸与精氨酸、鸟氨酸、组氨酸生成的复盐均具消炎作用，等等。由于这类复盐可集营养、护肝和消炎、解毒、免疫力增强于一体，因而研究价值非常大。
3.2甘草甜素的酯类衍生物
甘草酸含有羟基和羧基官能团，可与醇、酸及含有羟基、磺酸基、羧基等官能团的药物反应，生成甘草甜素的酯类衍生物，可使药理作用相加或互补，或产生新的药理作用，如甘草酸硫酸酯抗人体免疫缺陷病毒（HIV）的作用是甘草酸的4倍。因此酯类衍生物有望开发出一种可用于爱滋病、肿瘤等疾病的高效免疫增强剂，非常值得研究。
3.3甘草甜素的轭合物如将18β-甘草次酸的C20位上的羧基与氨基聚乙二醇的氨基缩合形成了18β-甘草次酸的聚乙二醇轭合物，并用紫外和红外波谱分析等手段证实了该轭合物的结构。实验中发现，18β-甘草次酸的聚乙二醇轭合物的水溶性比18β-甘草次酸高280倍左右；使用B16小鼠黑色素瘤细胞测定了该轭合物的抗肿瘤活性，结果表明其抗肿瘤活性与对照物18β-甘草次酸相当，扩大了药用价值。
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