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作者：钱望月 董海平 刘思远 刘亚君 周美艳 张明阳 蔡慧明 戴体俊
【摘要】 目的：探讨羟丁酸钠对局麻药布比卡因、罗哌卡因、氯普鲁卡因惊厥ED50、LD50的影响。方法 实验小鼠采用腹腔注射的方法。生理盐水组预先注射生理盐水10ml·kg-1,羟丁酸钠组预先注射羟丁酸钠200mg·kg-1，20min后再注射等比浓度局麻药, 用序贯法测惊厥ED50、LD50。结果：与生理盐水组比较，羟丁酸钠组3种局麻药的惊厥ED50、LD50均增高(P<0.05，P<0.01)。结论：羟丁酸钠预先给药能降低布比卡因、罗哌卡因、氯普鲁卡因的毒性。
【关键词】 羟丁酸钠; 局麻药; 毒性; 惊厥; 半数有效量(ED50);
半数致死量(LD50) 局麻药系临床麻醉最常用的药物之一,其毒性早已引起人们的注意[1，2]。局麻药所致惊厥为临床上常见的并发症,如得不到及时处理,可迅速发展为中枢神经系统抑制、循环衰竭及呼吸停止[3]。
羟丁酸钠(Sodium oxybate)为非巴比妥类静脉全麻药，有镇静作用，无明显镇痛作用，毒性低，对呼吸、循环影响小，国内常用于静脉复合或静脉复合全麻。近年来的动物实验表明，羟丁酸钠对脏器缺血再灌注损伤有一定保护作用并能降低局麻药和氯胺酮的毒性[4]。已有报道，羟丁酸钠可增大丁卡因、普鲁卡因和利多卡因的LD50[5]。本实验通过测定惊厥ED50、LD50探讨预给羟丁酸钠对布比卡因(Bupivacaine)、罗哌卡因(Ropivacaine)、氯普鲁卡因(Chlorprocaine)毒性的影响。
1 材料
1.1 动物
昆明种小鼠,雌雄各半,体重22～28 g,徐州医学院实验动物中心提供。
1.2 药品与试剂
盐酸布比卡因注射液(上海禾丰制药有限公司，批号：09111);甲磺酸罗哌卡因注射液(江苏省恩华药业集团有限公司,批号：20070301)，盐酸氯普鲁卡因注射液(无锡凯夫制药有限公司，批号：0809201),羟丁酸钠注射液(上海徐东海普药业有限公司,批号: 060301)。
2 方法
2.1 动物分组及给药方案
将180只昆明种小鼠分成布比卡因、罗哌卡因、氯普鲁卡因3组，按分层随机区组设计，使各组小鼠的平均体重和性别比例相似。每种局麻药再分为4组(n= 15)。生理盐水组腹腔注射生理盐水 10 ml·kg-1 ,羟丁酸钠组腹腔注射羟丁酸钠200mg·kg-1，20 min后腹腔注射等比浓度的布比卡因、罗哌卡因或氯普鲁卡因,用序贯法[6]测定、比较各组的惊厥ED50和LD50。为避免时辰影响,同一局麻药的各组小鼠在同一天上午交叉注射。
2.2 统计学处理
各组的惊厥ED50、LD50比较采用两独立样本t检验[7],检验水准:α=0. 05，α=0. 01。
3 结果
结果表明，与生理盐水组比较，羟丁酸钠能增大布比卡因的惊厥ED50(P<0.05)、 LD50(P<0.01);也能增大罗哌卡因的惊厥ED50 (P<0.01)、LD50(P<0.05);以及氯普鲁卡因的惊厥ED50、LD50(P<0.01)。见表1。表1 羟丁酸钠对局麻药惊厥ED50、LD50的影响(序贯法,mg·kg-1,n= 15)注：与生理盐水组比，* P<0. 05 , ** P<0. 01。
4 讨论
本实验结果表明羟丁酸钠可明显降低局麻药的致惊厥作用,降低死亡率，可见羟丁酸钠对局麻药中毒具有保护作用。
布比卡因是临床常用局麻药,在临床剂量使用范围内是一个安全、有效的局麻药, 但逾量中毒时可致严重的毒性反应, 抢救成功率非常低[8]。常用量对心血管功能无明显影响,用量偏大时可以导致血压下降、脉搏缓慢,一旦发生心搏骤停,复苏困难[9，10]。
罗哌卡因是近年来应用于临床的一种长效局麻药,虽然其毒性较低,但对心肌组织有负性肌力作用,过量或误入血管可引起局麻药中毒,严重可致心律失常、心血管衰竭等毒性作用[11，12]。氯普鲁卡因为酯类中短效局麻药，全身毒性低于其他所有的局麻药。也有研究发现，在向犬蛛网膜下腔注入大量氯普鲁卡因后3. 5 %发生后肢瘫痪,多数发生软膜下坏死。细胞内钙超载是许多细胞损伤的主要原因,因此有研究认为细胞内Ca2+ 浓度的升高是局麻药引起脊髓神经损伤的主要原因[13]。羟丁酸钠可能可拮抗细胞内钙超载。
羟丁酸钠注射后血压稍升高，脉压增大，脉搏有力，心率减慢，心排出量无变化或稍增加，同时增加心肌对氧的耐受量,在高于临床最大剂量10倍的浓度下, 羟丁酸钠亦无明显的心肌细胞毒性作用[14]。局麻药对心肌有抑制作用，羟丁酸钠能改善窦房结的起搏和传导功能[15]。这可能是羟丁酸钠拮抗局麻药心脏毒性的机理之一。
目前临床上常用的抗惊厥药(如巴比妥类)中枢抑制选择性不高，对呼吸、循环抑制较重,作用时间较长,常与惊厥后期的“抑制相”叠加而加重中枢抑制作用,使得患者昏迷时间延长,血压不易维持[16]。而羟丁酸钠是中枢抑制药,虽可与惊厥的“抑制相”叠加,但对呼吸、循环影响小，故危害不大[17]。另外，羟丁酸钠系GABA的中间代谢产物，可能模拟GABA的作用,具有抗惊厥的作用。GABA与其受体的结合，促使CL通道开放, 大量CL内流, 膜超极化, 抑制惊厥的扩散[18]。在局麻药毒性惊厥的研究中发现惊厥的扩散可能与大脑皮层下边缘系统中的杏仁核和海马回有关[19，20]，羟丁酸钠对海马神经元具有保护作用[21]。这可能也是羟丁酸钠拮抗局麻药惊厥，降低死亡率的原因。结合其他研究报道[5]，羟丁酸钠本身毒性低，价格低，极有可能成为较好的对抗局麻药毒性的药物，临床上可考虑与局麻药配伍使用。
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发表于 2014-6-1 12:58:34
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