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作者：杨利丽 刘红英 刘顺梅 张金宝
【摘要】 运用数理知识和遗传学知识对亲缘系数和近交系数从概念及计算方法上比较相同与区别，着重强调在近亲婚配子代隐性遗传病再发风险估计时的应用。
【关键词】 近亲婚配; 近交系数; 亲缘系数; 常染色体隐性遗传病; 再发风险
亲缘系数(relationship coefficient，r)是两个个体从一个共同祖先获得一个相同基因的概率。近交系数(inbreeding coefficient)定义为一个个体在一个给定的位点从其父母的一个共同祖先获得一对相同等位基因的概率。在医学遗传学教学中两者都用在了近交人群中隐性遗传病的发病率、隐性致病基因携带者频率的计算等。由于再者既有联系又有区别，是医学遗传学教学的重点与难点之一。我们运用遗传学知识与数学概率知识相结合方法，对两者的概念、计算方法及应用上从功能与结构上加以区别。
1 概念的区别
亲缘系数指两个有亲缘关系的个体之间带有相同的基因的可能性，相对总体或某一个基因来讲。如父子、母子、同胞之间r =1/2，祖孙之间、叔侄之间r =1/4，表兄妹之间r =1/8等等。这个相同基因更侧重于功能上的相同。假如一对有显、隐区别的等位基因A、a, 有亲缘关系的两个个体都含有一个隐性基因a，这个致病基因可能来自于一个共同祖先的其中一方，或来自于共同祖先的双方。
近交系数是指近亲婚配的后代(一个个体)从其父母的共同祖先之一得到一对相同等位基因的概率。这里强调等位基因结构上的相同(来自于同一个体的同一DNA序列)[3]。
一对等位基因从功能上讲，可区别为A、a, 但从DNA序列上讲，不同个体的A或a均有核苷酸组成或序列上的差异，如同是A基因的功能，不同个体在结构上就有可能分为A1或A3,同是a基因的功能，不同个体在结构上就有可能分为A2或A4。因此近婚个体的共同祖先的同一个基因位点，就可细分为A1、A2、A3、A4(图1)。
近交系数则是指是近婚后代的某一等位基因位点得到同一个基因序列即达到A1A1、A2A2、A3A3、A4A4纯合的概率。
图1 一对夫妇某一等位基因的区别
2 计算方法
2.1 亲缘系数的计算
设亲代P1和P2均带有一个隐性基因a(功能基因)，通过基因传递，使表兄妹C1 和C2可同时带有隐性基因a，这种表兄妹之间基因相同的可能性即亲缘系数为1/8。计算如图2。
图2 表兄妹亲缘系数的计算
C1通过B1可得到P1的a基因，概率为 1/2×1/2=1/4;C2通过B2也可得到P1的a基因，概率同为1/2×1/2=1/4;即C1 和C2可互不干涉地均得到P1的a基因(独立事件)，发生的可能性为1/4×1/4=1/16(两个独立事件同时发生的概率为两事件分别发生概率的乘积)。
同理，C1 和C2亦可均从P2得到a基因，可能性亦为1/4×1/4=1/16。即C1 和C2 可通过两个途径(B1或B2)同时得到来自P1或P2的a基因，使他们具有相同的基因(功能基因)，两条途径的概率各为1/16。
但作为C1 和C2每一个人来讲，若它们仅为杂合子，即只有一个a基因，则这个a基因就只能取自两个途径中的其中一个：来自P1或来自P2。或者说，这两个途径发生在同一个人是互斥的。如此，表兄妹C1 和C2同时具有a基因可能性(亲缘系数)，最终为1/16+1/16=1/8(两互斥事件同时发生的概率为两事件分别发生概率的和)。
2.2 近婚(交)系数的计算
前面提到，近交系数强调的是近婚后代(S)得到共同祖先之一的同一基因(DNA序列相同)纯合的概率，即达到A1A1、A2A2、A3A3、A4A4纯合，计算如下(图3)。
图3 表兄妹近婚系数的计算
近婚后代S要达到其祖先P1的A1基因纯合A1A1，前提是C1和C2都得到A1基因，再同时传递给S，传递路线及其概率为：
S通过C1得到A1基因的概率：
P1 1/2 B1 1/2 C1 1/2 S=123=18
S通过C2得到A1基因的概率：
P1 1/2 B2 1/2 C2 1/2 S=123=18
即S为 A1A1纯合的概率为1/8×1/8=1/64。
同理，S为A2A2、A3A3、A4A4纯合的概率各为1/64。
在同一个体，这4种基因纯合为互斥事件，即只能发生其中之一，故这4个事件的总概率为4个事件的分别概率之和：1/64 + 1/64 + 1/64 + 1/64 = 4×1/64 = 1/16
这个总概率即是表兄妹的近交系数。
2.3 亲缘系数与近交系数比较分析 2.3.1 问题的提出：
在计算近交系数时，强调了DNA序列相同的基因纯合，但这不排除DNA序列不完全相同的基因具有相同的功能，如可以认为A2、A4都具有基因a的功能(图4)。这类基因纯合，同样可达到隐性致病基因纯合的效果。而A2、A4是来自于两个不同祖先P1和P2，若这样考虑，近亲婚配导致的功能基因纯合的概率或隐性遗传病的发病率是否要高于仅计算近婚系数所得结果呢?
2.3.2 分析与计算：
这个问题的实质将基因的结构与功能相结合的一种思考方法。我们应用遗传学知识与数学概率知识相结合的方法进行分析计算，得到的结果是近婚系数的计算方法，在考虑DNA序列有差别的基础上，包含了DNA序列不同但基因功能相同的可能性。可以通过用A1、A2、A3、A4的方法计算亲缘系数来理解这一问题：
将原来仅从功能考虑的P1、P2的一对等位基因A、a，拆分成DNA序列可能有差别的表示方法。如我们先假设A1、A2分别为父方P1的A、a基因， A3、A4分别为母方P2的A、a基因，即P1、P2的a基因分成了A2、A4基因(图4)，在这种情况下，我们来计算即表兄妹C1、C2共同具有相同基因的可能性。
图4 亲缘系数与近婚系数的关系
①先以A2基因的传递为例计算表兄妹基因相同的可能性：C1、C2通过B1、B2得到a基因。B1和B2同理，有4种可能的基因型：A1A3、A1A4、A2A3、A2A4，每一种的机会均为1/4。因此他们获得A2的机会是1/2(A2A3、A2A4)。但从表型上分析，我们考虑B1仅为杂合子(否则计算方法另当别论)，故其基因型不可能为A2A4(A2A4即功能上的 aa纯合子)，所以他们获得A2的机会就只能是A2A3，由数理统计意义上的1/2变为遗传学意义上的1/4。由此得出C1从B1获得A2的机会为1/4×1/2=1/8，C2获得A2的概率也为1/8，则C1、C2同时获得A2的概率为1/8×1/8=1/64。
用同样的方法可以计算出C1、C2同时获得A4的概率也为1/64，获得A1、A3的概率同为1/64。
②再将序列不同的基因回复至功能基因考虑。
仍然先以A2、A4这一对基因考虑。从功能意义上讲，A2、A4具有同样的功能(a基因)，当考虑C1、C2为杂合子时，A2、A4发生在同一个人是互斥事件，故C1或C2不论是具有A2还是A4的都达到了杂合子的效果，其总概率为各个概率之和：即1/64 + 1/64 = 1/32。间，因此，作为表兄妹要得到分别来自P1、P2的功能相同的基因，应有4×1/32 = 1/8的概率。
即表兄妹C1、C2从他们的共同祖先P1、P2获得相同功能基因的概率(亲缘系数)为1/8。
由此推广至一般。因此应用遗传学知识与概率知识相结合分析方法，亲缘系数与近交系数均可应用于隐性遗传病的再发风险估计。在医学遗传学的教学中，亲缘系数与近交系数一直都是难点，也是同学们提出问题最多的章节，所以结合多学科知识，通过多种渠道，可以将难点问题一一解决，同时还促进了对相关知识的深入理解，对教学效果起到很大的帮助。
【参考文献】
1 楚玉荣，宫凌涛，楚智慧.近亲结婚的危害与遗传病的发病率.生物学教学，2004，2：57～58.
2 Blanco Villegas MJ, Fuster V. Reproductive pattern in consanguineous and nonconsanguineous marriages in La Cabrera, Spain. Ann Hum Biol，2006， 33(3): 330～41.
3 Saadat M. Consanguineous marriage in Ira |
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发表于 2014-6-2 16:27:47
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