药物治疗溃疡性结肠炎的现状与前景

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【摘要】  溃疡性结肠炎（UC）主要与感染、免疫等因素有关，其治疗药物有氨基水杨酸类、肾上腺皮质激素类、免疫抑制剂、抗感染药与益生菌、生物制剂、中药等。目前UC的治疗以抗炎和调节免疫反应为主。近年来研究发现细胞因子（肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等）与UC的发生密切相关，因而生物制剂的研究与应用日益受到重视。

【关键词】  炎症性肠病； 溃疡性结肠炎； 药物治疗； 生物学疗法

　　Abstract：Ulcerative colitis (UC) is main related to the factors of infection, immunity，etc. The principal medications treating UC include aminosalicylic acid agents, corticosteroids, immunosuppressants, antimicrobials and beneficial bacteria, biological therapy, Chinese medicine and so on. At present it mainly contains anti-inflammatory and immune regulation in the treatment of UC. In recent years, the study has suggested that cytokine (tumor necrosis factor, interferon, interleukin, etc) is closely related to the development of UC, and thus the research and application of biological agents have received increasing attention.

　　Key words：Inflammatory bowel disease;  Ulcerative colitis;  Medication；  Biological therapy

    溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）又称非特异性溃疡性结肠炎，是炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）其中的一种。其病因不明，认为主要与感染、免疫、遗传和精神因素有关，是多因素多环节相互作用的结果。病变主要累及乙状结肠，也可累及其它部分或全部结肠，从远端向近端发展，病理改变局限于结肠黏膜与黏膜下层。临床症状以黏液脓血便、腹痛、腹泻或里急后重为主［1］。临床上往往反复发作迁延数月、数年乃至数十年。其发病机制大致包括两个阶段：第一阶段，黏膜屏障本身存在缺陷，使某些因子易于穿过肠黏膜，导致组织损伤；第二阶段，淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等聚集在最初的损害部位，继发产生一系列的炎性递质，如细胞因子、二十烷类、自由基以及补体等，导致炎症的产生和逐级放大，最终导致UC的发生。UC的组织损伤主要是由于扩大的炎症反应造成的，阻止其中的任何一个环节，都可能减轻或终止炎症损伤［2］。现就有关UC药物治疗现状与前景作一介绍。

　　1  氨基水杨酸类

    5-氨基水杨酸类药物用于治疗溃疡性结肠炎的可能机制包括：改变肠道微生物体系；改变黏膜内前列腺素合成及电解质交换；阻止炎症介质(如一氧化氮、白三烯、前列腺素E、血栓素和血小板激活因子)的合成和释放；阻止天然杀伤细胞、肥大细胞、中性粒细胞、黏膜淋巴细胞和巨噬细胞的作用；限制活性氧的产生等［3］。柳氮磺胺吡啶（SASP）是治疗本病的常用药物，已有五十余年的历史，由5-氨基水杨酸（5-ASA）及磺胺吡啶（SP）结合而成。适用于轻、中型患者或重型经糖皮质激素治疗已缓解者。其副作用主要由SP引起，包括消化道反应、头痛、贫血、过敏反应引起的皮疹、男性不育、肝毒性、胰腺炎、肺炎、白细胞减少等［2］。约1/3的病人无法耐受，限制了临床上的大剂量长期应用。

    近年来，国内外已开发出许多5-ASA的新剂型。美沙拉嗪(Mesalazine，MS)即5-ASA的特殊制剂，使5-ASA能到达结肠发挥药效，其疗效与SASP相当，但耐受性比较好。Hanauer等［4］的研究中，268例中度活动性UC患者接受治疗，其中129例用MS缓释片剂4.8 g·d-1，139例用2.4 g·d-1，其余治疗条件相同，6周后治疗成功率分别为72％（89/124）、59％（77/130），该结果表明MS缓释片剂4.8 g·d-1较2.4 g·d-1疗效更佳。MS的新剂型主要有两种：一种为缓释颗粒剂艾迪莎（Etiasa），谭华等［5］将艾迪莎与SASP治疗UC进行了疗效对比，研究表明艾迪莎对于活动期的轻中度UC患者是安全有效的，且不良反应发生率较SASP低；另一种为缓释剂型颇得斯胺(Pentasa)，Marteau P等［6］所做的一项双盲、随机、对照试验结果表明：Pentasa口服4g·d-1睡前加用1g灌肠用于治疗轻中度UC效果较好。这两种药物都可以较长时间停留在结肠释放药物，并维持恒定的血药浓度。奥沙拉嗪(Olsalazine) ［7］由两分子的5-ASA通过偶氮键连接而成，疗效与SASP相似，可用于治疗轻中度UC患者，因其经口服后在胃和小肠内极少吸收和分解，故无明显严重的不良反应。巴柳氮（Balsalazide）是一种新的5-ASA衍生物，以前体药形式进入体内，在结肠被细菌活化并裂解为5-ASA 。Mansfield JC等［8］的一项双盲对比试验中，用巴柳氮与SASP单一疗法治疗轻中度活动性UC，结果表明巴柳氮6.75 g·d-1与SASP 3g·d-1相比效果相似，但副作用明显减少，耐受性较好。此外巴柳氮用于控制夜间症状效果也较好［9］。

　　2  肾上腺皮质激素类

    肾上腺皮质激素类药物是治疗UC的经典药物，能抑制磷酸酯酶A1，阻止细胞膜磷脂中结合型花生四烯酸转化为游离型，使白三烯等炎症介质减少，降低中性粒细胞趋化活性，减轻TNF-α介导的细胞毒性，主要用于中、重度急性发作期或暴发型及SASP，5-ASA疗效不佳的患者。传统激素类药物如泼尼松龙、可的松、氢化可的松对短期缓解症状有很好的效果，但长期使用易导致水钠潴留、向心性肥胖和小儿发育异常。近年来出现的新型制剂多以灌肠给药，全身副作用较小。Okamura S等［10］的临床试验证实：促肾上腺皮质激素(ACTH)与环孢素合用效果更佳，且不易复发，可用于激素治疗无效或疗效不明显者。

　　3  免疫抑制剂
     
　　该类药物主要通过干扰嘌呤的生物合成或作用于免疫反应的某一点而发挥免疫抑制作用。早期用于治疗UC的免疫抑制剂有硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)、6-巯基嘌呤(6-merca-  ptopurine,6-MP)及氨甲喋呤(Methotrexate,MTX)等，对激素依赖型UC患者可用AZA 1.5～2.5mg·kg-1·d-1，6-MP 1.0～1.5mg·kg-1·d-1或MTX 15～25mg/周。但由于该类药物起效较慢，毒性较大，特别是对骨髓造血功能有影响，因此其应用受到限制。20世纪70年代从真菌代谢产物中提取出环孢素，是一种具有强免疫抑制作用的脂溶性多肽，通过抑制T细胞IL-2的产生，影响免疫反应的诱导和进展，而发挥作用。环孢素主要用于激素治疗无效的重症UC患者，使其渡过危险期，是糖皮质激素安全、有效的替代治疗药物，Durai D等［11］认为小剂量用药（静脉输注2 mg·kg-1·d-1或口服5～6 mg·kg-12次/d）更安全，尤其是与皮质激素合用时，初始血药浓度应控制在150～250 ng·ml-1。Shibolet O等［12］的研究中表明环孢素与其他免疫抑制剂不同，它抑制T细胞但不影响其他造血细胞，故不会导致骨髓抑制，但长期使用应重视其不良反应如肾毒性、二重感染等。

    目前疗效较好的新型免疫抑制剂为他克莫司(Tacrolimus，FK506)，可抑制T细胞反应。Fellermann K等［13］报道用FK506 0.01～0.02 mg/kg静脉给药或0.1～0.2 mg/kg口服治疗38例难治性UC，总的结肠切除率为34％，50％患者在切除前至少随访了2年，表明该药对难治性UC口服与静脉均同样有效。最常见的不良反应是：震颤、高血糖、高血压和感染。肾损害罕见，停药后消失。此外，尚未发现本药对孕妇及新生儿有不良影响［14］。

　　4  抗感染药与益生菌

    UC肠道菌群发生明显改变，尤其以致病性肠球菌、变形梭杆菌、酵母菌的增加和益生菌双歧杆菌的减少为特征，这说明菌群失调是病因之一，因此抗菌素可用于UC的治疗。Ohkusa T等［15］在一项长期的随机对照试验中，联用抗生素（阿莫西林、四环素、甲硝唑）治疗有变形梭杆菌感染的UC患者，并用一系列高新分子技术观察肠道菌群的变化，其结果表明抗生素联合治疗慢性活动性UC是安全有效的。此外，益生菌的内源性和免疫性防御屏障可拮抗致病菌达到治疗UC的目的。Rembacken BJ等［16］的随机试验研究表明：益生菌（如大肠杆菌）治疗UC可取得与抗炎药相似的疗效，且无药物副作用。　　5  生物学疗法

    促炎和抗炎细胞因子失衡在炎症性肠病的发病机制中起着重要的作用，近年来对细胞因子的研究有很大的进展。肿瘤坏死因子(TNF)被认为是IBD发病机制中一个重要的促炎因子，在组织破坏及炎症反应中起重要作用。现已用于临床的抗TNF-α的单克隆抗体有人鼠嵌合的抗体cA2 (Infliximab)、IgG4同种型的人化抗体(CDP571)、人的IgG1抗TNF-α抗体（D2E7）和抗肿瘤坏死因子受体蛋白(etanercept)等。其中以Infliximab的疗效最明确。Rutgeerts P等［17］进行了长达54周的两个随机双盲试验，结果表明：Infliximab是一种有效的诱导缓解制剂，可用于中、重度UC的治疗。同时，Kohn A等［18］在一项Infliximab(5 mg/kg静脉滴注)与常规治疗的比较研究中，随访使用Infliximab治疗的患者,90％维持临床缓解并能停止激素治疗，无明显不良事件。干扰素（IFN）也可通过改变促炎和抗炎细胞因子失衡发挥治疗UC作用。Musch E等［19］将IFN-β用于UC的治疗，其研究结果表明：IFN-β(hn-IFN-β：人自然的IFN-β和r-IFN-β-1a：重组IFN-β-1a) 对激素难治性活动性UC可能是一种安全有效的治疗药物。目前，已有多种抑制淋巴细胞间信息通路的方法用于IBD的治疗，如人体化的α-4整合素单克隆抗体natalizumab，可阻止白细胞的归巢和粘附活动，抑制白细胞通过血管内皮细胞进入组织。Gordon FH等［20］对10例活动性UC患者单用natalizumab 3 mg·kg-1注射给药取得了良好的疗效，患者的Powell-Tuck评分及生活质量明显改善且耐受性好。Feagan BG等［21］进行的一项多中心、双盲对照试验研究表明，人体化的α-4β-7整合素拮抗剂（MLNO2）也可选择性的作用于肠道血管内皮细胞，阻止白细胞与血管内皮的黏附，促进炎症的愈合，0.5～2.0 mg·kg-1可用于治疗活动性UC及SASP无效或糖皮质激素依赖型患者。

    核因子кB(NF-кB)是一种与许多基因的转录启动有关的核因子。它是Rel／NF-кB信号传导通路的关键成员。通过靶基因的表达产物，NF-кB参与免疫反应、感染、炎症以及细胞凋亡、细胞周期和分化的调控。它的抑制蛋白IкB可封闭NF-кB上的核定位序列，使其滞留与细胞质。NF-кB在IBD的发病机制中起着重要的作用，通过抑制NF-кB信号通路来抑制相应基因的表达已成为UC治疗研究的重点［22］。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator- activated receptors，PPARs)是新近发现的一类核转录因子，属Ⅱ型核受体超家族，PPARs被相应的配体激活后调节目的基因转录，有α，β，γ 3种亚型。PPARγ配体及其拟似物能使NF-кB抑制蛋白（I кB）磷酸化降解减慢，从而抑制NF-кB的活化，使肠道得到保护。Dubuquoy等［23］的研究表明，PPARs可能与UC的发病机制有关，UC患者结肠黏膜PPARγmRNA和蛋白水平低于正常人，而外周血单核细胞PPARγ表达水平与正常人无显著差异。葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎中，PPARγ激活剂BRL-49653明显缓解结肠炎症状。PPARγ配体及其拟似物如罗格列酮、丁酸盐、非甾体类抗炎药(NSAID)等作为治疗UC的一类新药有潜在的价值。

    近年研究发现，类胰蛋白酶的病理性改变在肥大细胞介导的过敏性炎症疾病中起重要作用，肠道中肥大细胞浸润和类胰蛋白酶活性升高与UC的发病机制有关。胰酶抑制剂(APC 2059)是第2代小分子肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂，可特异性抑制胰酶的释放。Tremaine等［24］在一项开放、多中心、二期实验性研究中，56例轻中度活动性UC患者接受APC2059 20 mg皮下注射，2次/d，53例完成了28 d的治疗，9％完全缓解，49％改善，其不良反应与注射部位有关，该研究认为胰酶抑制剂APC2059治疗UC是有效而安全的。

　　6  中药治疗

    中药是我国治疗溃疡性结肠炎的特色，目前临床上趋向于根据中医辨证与西医分期相结合，以内服中药为主，内服西药为辅，并配合中药灌肠“三联一体疗法”治疗UC。中医药治疗本病取得了良好的疗效，与西医相比具有复发率低、副作用小的优点。随着中医药研究的迅速发展，中医在UC的治疗中有广阔的前景。

　　7  其他治疗药物

    其他药物如钙通道阻滞剂(异博啶、硝苯砒啶、利桂嗪、西比灵)、思密达、硫糖铝及其微粒化混悬剂、肝素、血栓素合成酶抑制剂(ridogre1)、尼古丁(nicotine)、H2-受体阻滞剂(西咪替丁，雷尼替丁等)、局部麻醉剂(罗派卡因、利多卡因)、超氧化物歧化酶(SOD)系自由基消除剂、免疫球蛋白、高压氧治疗、鱼油、色甘酸钠及酮替芬等均通过不同的机制对UC有一定的治疗作用，但缺乏多中心、大样本随机、对照、双盲的前瞻性研究。

    总之，我国近年来UC发病率有逐渐上升趋势，最近10年国内文献报道的病例数是前10年的3倍多。抗炎和调节免疫反应是目前的主要治疗方法，由于细胞分子生物学和免疫学的迅速发展，对UC病因的深入了解，许多全新的治疗方法和新型的药物制剂(如生物制剂等)开始应用于临床。进一步研究UC的发病机制以寻求有效治疗UC的药物是今后研究的方向。

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