双黄连注射液与4种抗生素配伍前后不溶性微粒的变化

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      作者：翟丽，刘正猛，郭瑞华，韩刚，柳广洁

【摘要】  目的考察双黄连注射液与注射用头孢噻肟钠、注射用头孢曲松钠、注射用乳糖酸红霉素、盐酸左氧氟沙星注射液这4种注射液配伍后不溶性微粒的变化 ，指导临床合理配伍。方法利用GWF-5J型微粒分析仪分别计数上述配伍后≥5 μm，≥10 μm，≥12 μm，≥20 μm，≥25 μm，≥50 μm的不溶性微粒数，并进行比较。结果4种抗生素与双黄连注射剂配伍后的不溶性微粒超过《中国药典》标准，双黄连注射液与注射用头孢噻肟钠、盐酸左氧氟沙星注射液配伍后的不溶性微粒≥5 μm，≥10 μm，≥12 μm，≥20 μm，≥25 μm，≥50 μm的不溶性微粒明显多于配伍前。注射用头孢曲松钠、注射用乳糖酸红霉素这两种注射液与双黄连配伍后的不溶性微粒也比配伍前有所增多，但低于双黄连注射液与注射用头孢噻肟钠、盐酸左氧氟沙星注射液配伍后的不溶性微粒数。结论 临床上双黄连注射液与这些药物联合应用时，宜分别放在不同输液瓶中，以避免因不溶性微粒数的增加导致不良反应发生率的上升。

【关键词】  双黄连； 抗生素； 配伍； 不溶性微粒

　　The Variations in Quantity of Insoluble Particles of Shuanghuanglian Injection after Mixed with Four Antibiotics

　　　Abstract：ObjectiveTo observe the changes of insoluble particles of Shuanghuanglian Injection in normal saline after mixed with Cefotaxine Sodium for Injection, Ceftriaxone Sodium for Injection, Erythromycin Lactobionate for Injection and Levofloxacin Hydrochloride Injection in normal saline. MethodsUsing GWF-5J particle counter , the number of insoluble particles in size ≥5 μm,≥10 μm,≥12 μm,≥20 μm,≥25 μm, ≥50 μm, was counted and compared before and after mixed with four antibiotics mentioned above. ResultsThe insoluble particles in size ≥5μm,≥10μm,≥12μm,≥20μm,≥25μm, ≥50μm of Shuanghuanglian Injection increased multiplicatively after mixed with Cefotaxine Sodium for Injection and Levofloxacin Hydrochloride Injection. The insoluble particles also increased after mixed with Ceftriaxone Sodium for Injection and Erythromycin Lactobionate for Injection.However,the increase rate was lower in comparison with those mixed with Cefotaxine Sodium for Injection and Levofloxacin Hydrochloride Injection. ConclusionWhen administered in combination with these four antibiotics Shuanghuanglian Injection, should be put into separate infusion bottle to avoid the increase of insoluble particles and ADRs.

　　Key words：Shuanghuanglian;   Antibiotics;   Insoluble particle
   
　　双黄连注射液在临床治疗过程中，经常与其它抗生素配伍使用来提高杀菌效果，但由于双黄连注射液属中药制剂，成分复杂，与其它抗生素配伍后常导致不溶性微粒增加，产生不良反应［1，2］。查阅相关文献发现，不同文献的结论有些相互矛盾。为了用药安全，本文着重考察了双黄连注射液分别与注射用头孢噻肟钠、头孢曲松钠、乳糖酸红霉素和盐酸左氧氟沙星注射液这4种抗生素在0.9%的氯化钠注射液中配伍前后的微粒变化，用以指导临床用药。

　　1  材料与仪器

　　1.1  试剂与药品  0.9%氯化钠注射液（大同星火药业有限责任公司，0603141141）,双黄连注射液（黑龙江乌苏里江制药有限公司，0510019）,注射用头孢噻肟钠（湘北威尔曼制药有限公司，051215）,注射用头孢曲松钠（广州白云山制药总厂，3050076）,注射用乳糖酸红霉素（大连美罗大药厂，20050602），盐酸左氧氟沙星注射液（扬子江药业集团有限公司，05100301）。

　　1.2   仪器  GWF-5J型微粒分析仪（天津市天河医疗仪器有限公司）,SWCJ-B标准净化工作台（苏州净化设备厂）。

　　2  方法

　　2.1  微粒分级  用GWF-5J型微粒分析仪检测对照溶液及混合溶液的不溶性微粒，共分6级：≥5μm，≥10μm，≥12μm，≥20μm，≥25μm，≥50μm。以单纯0.9%氯化钠注射液和双黄连与氯化钠的混合溶液作为对照溶液。

　　2.2  选择配伍  目前临床上应用的抗生素种类很多如β-内酰胺类（青霉素类，头孢类）、氨基糖苷类、大环内酯类、硝咪唑类、克林霉素类、酰胺醇类、喹诺酮类等。最常用的是β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类和喹诺酮类。

　　2.2.1   青霉素配伍 由于青霉素类药物过敏反应严重，甚至危及生命，从临床用药的有效、安全、经济出发，为避免不良反应的发生建议青霉素类应单独应用，本文对青霉素类与双黄连注射液配伍时不溶性微粒的情况不再做探讨。

　　2.2.2  头孢菌素类配伍由于不同文献中对头孢噻肟钠是否能与双黄连配伍观点不一致，为此本文中选用头孢噻肟钠与双黄连配伍，测定其不溶性微粒数，以证明头孢噻肟钠是否能与双黄连配伍。

　　2.2.3  头孢曲松钠配伍头孢曲松钠临床疗效显著，但未见头孢曲松钠与双黄连配伍的报道，本文中同时选取头孢曲松钠与双黄连注射液配伍测定混合液中不溶性微粒数。　　2.2.4   与大环内酯类配伍目前临床常用的大环内酯类药物是乳糖酸红霉素，该药为水溶性的红霉素乳糖醛酸酯，对葡萄球菌属、各组链球菌和革兰氏阳性杆菌均具抗菌活性。本品作为青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药,相关文献中未能从不溶性微粒计数方面定量说明乳糖酸红霉素能否与双黄连注射液配伍应用。为此本文从大环内酯类药物中选取乳糖酸红霉素，测定其与双黄连注射液配伍后在0.9%氯化钠注射液中的不溶性微粒数。

　　2.2.5  供试液制备与检测  所有试剂均在超净工作台开启，配制混合液需翻转20次混合均匀，开启瓶口，倒掉少许冲洗瓶口及取样杯，然后倒入取样杯（不少于取样杯的2/3）放入检品台，静置2～3min待气泡消失后缓慢开启搅拌器，调整搅拌速度（适中）关闭取样窗口，逐个通道开始检测。结果见表1～3。

　　表1  双黄连与4种抗生素配伍以及对照溶液不溶性微粒检测结果（略）

　　表2  双黄连与4种抗生素配伍后各通道的微粒数比单纯氯化钠中的微粒数增加数粒（略）

　　表3  双黄连与4种抗生素配伍后各通道的微粒数比单纯氯化钠中的微粒数增加倍数倍（略）

　　3  讨论
   
　　2005年版《中国药典》Ⅱ部附录IX规定，标示装量为100 ml或100 ml以上的静脉用注射液除另有规定外，每毫升中含10 μm以上的微粒不得过25粒，含25 μm 以上的微粒不得过3粒。从上述结果来看，双黄连加入到氯化钠中微粒增加不明显。双黄连加入到氯化钠中产生的≥10 μm和≥25 μm的微粒数均符合《中国药典》标准。但与4种抗生素配伍后不溶性微粒明显增加，在配制头孢噻肟钠+双黄连注射液+氯化钠注射液组时目视可见混浊，检测到的不溶性微粒数量大，建议临床应用过程中头孢噻肟钠不能与双黄连注射液配伍，同瓶静脉注射，最好也不要在不同部位同时给药，以防药物在体内与未完全消除的另一药物作用产生大量不溶性微粒堵塞毛细血管。
   
　　头孢曲松钠+双黄连注射液+氯化钠注射液组微粒增加倍数明显少于头孢噻肟钠+双黄连注射液+氯化钠注射液组，从表3中数据可见此组中≥10 μm，≥25 μm的微粒数超过《中国药典》标准，头孢曲松钠与双黄连注射液也不应配伍应用。
   
　　乳糖酸红霉素+双黄连注射液+氯化钠注射液组的微粒数与双黄连注射液+氯化钠注射液组比较增加不明显，用氯化钠注射液溶解乳糖酸红霉素时开始有絮状漂浮物产生，随着氯化钠注射液的加入和不断振摇，絮状漂浮物不断溶解直至消失，≥10 μm，≥25 μm的微粒数超过药典标准，乳糖酸红霉素与双黄连注射液也不应配伍应用。
   
　　左氧氟沙星+双黄连注射液+氯化钠注射液组中，各通道检测到的不溶性微粒明显多于双黄连+氯化钠注射液组，≥10 μm，≥25 μm的微粒数亦不符合《中国药典》标准规定，也不能配伍应用。
   
　　综上所述，这4种抗生素与双黄连配伍产生的不溶性微粒均超过《中国药典》标准规定，头孢噻肟钠+双黄连注射液+氯化钠注射液与左氧氟沙星+双黄连注射液+氯化钠注射液这两组产生的微粒数量均很大。相比之下头孢曲松钠+双黄连注射液+氯化钠注射液与乳糖酸红霉素+双黄连注射液+氯化钠注射液这两组产生的微粒数较小，头孢曲松钠和乳糖酸红霉素如需与双黄连联合应用，要加入到不同的输液瓶中，以减少不溶性微粒的产生，避免不良反应的发生。
   
　　双黄连注射液与抗生素类药物配伍产生不溶性微粒的可能原因主要有以下几方面：①双黄连注射液中含有多种生物碱，受pH值影响较大，黄芩苷在pH值较低时容易析出［3］;②中药成分复杂，在制备过程中，一些成分如色素、鞣质、淀粉、蛋白质等以胶态形式存在于药液中，与其它药物和输液配伍后发生氧化、聚合反应产生不溶性微粒［4］。具体原因还有待进一步探讨。实验结果提示，双黄连注射液与其它药物配伍要谨慎，以防不溶性微粒导致的不良反应。

【参考文献】
  　　［1］ 陈燕敏,邹建华，姜开余，等.双黄连与3种不同药物配伍前、后微粒的变化［J］.中国药房，2001，12（6）：378.

　　［2］ 陈燕敏,邹建华,姜开余. 双黄连与青霉素在四种输液中配伍前后不溶性微粒的变化［J］.江苏药学与临床研究，2001,9(2)：56.

　　［3］ 王亚利,邱凤婷,王贵萍,等. 双黄连注射液与四种头孢菌素配伍后稳定性观察［J］.中医药研究，1994,5：53

　　［4］ 张 静,王 玉,高新富,等.双黄连注射液在不同输液中的微粒观察及原因探讨［J］.滨州医学院学报，2002，25（6）：26.