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【摘要】 目的 通过犬血浆中Rg1的tmax、Cmax、AUC来评价血塞通分散片的生物利用度。方法采用高效液相色谱法测定犬血浆中Rg1药物浓度，血药浓度用3P97程序处理，用非房室模型计算药动学参数。结果 血塞通分散片和血塞通片中Rg1的主要药动学参数如下：t1/2（55.66±13.64）和（75.32±16.70）min，tmax(56.7±5.2)和（31.7±4.1）min，ρmax(15.49±3.14)和（28.07±1.97）μg·ml-1，AUC(0→4 h)(1 502.45±271.95)和（1 543.93±157.07）μg·min-1·ml -1。以血塞通片计血塞通分散片相对生物利用度为（106.7±27.6）%。结论 血塞通分散片的生物利度优于血塞通片 。
【关键词】 血塞通片； 血塞通分散片; 药动学； 生物利用度
Bioequivalence Assessment of Xuesaitong Dispersible Tablets
Abstract：ObjectiveTo assess the bioequivalence of Xuesaitong dispersible tablet . MethodsPlasma concentrations were determined by HPLC, 3P97 was used to process main pharmacokinetics parameters. ResultsThe main pharmacokinetics parameters of panax notoginseng tablet were as follow: t1/2（55.66±13.64）and（75.32±16.70）min，tmax(56.7±5.2) and（31.7±4.1）min，Cmax(15.49±3.14) and（28.07±1.97）μg·min-1·ml-1，AUC(0→4 h)(1 502.45±271.95) and（1 543.93±157.07）μg·min-1·ml-1.The relative bioavailability of Xuesaitong dispersible tablet was （106.7±27.6）%.ConclusionThe bioavailability of Xuesaitong dispersible tablet is superior to Xuesaitong tablet.
Key words：Xuesaitong tablet; Xuesaitong dispersible tablet； Pharmacokinetics； Relative bioavailability
中药血塞通片临床上主要用于心脑血管疾病、神经系统疾病的治疗［1,2］。为了使其能更快产生疗效，南通市精英医药生物技术开发公司开发了血塞通分散片。 体外研究表明血塞通分散片崩解迅速，在37℃水温条件下，30～40 s已全部崩解，有效成分溶出快。为了考察其在体内是否也能达到快速释药的目的，我们选择了三七总皂苷中含量较高的有代表性的单体成分Rg1［3］作为质量控制指标，以驯服犬作为研究对象，研究其口服血塞通分散片后，犬体内血药浓度时间关系，计算口服用药的PNS有效成分药代动力学参数，为血塞通分散片的研制以及今后的临床合理用药提供科学依据。
1 材料
Agilent 1100 HPLC仪系统（包括G1354A四元泵，G1322A在线真空脱气机 ，G1314A可变波长检测器，G1313A自动进样器，G1316A柱温箱，G1315B二极管阵列检测器；Agilent 1100化学工作站）。vs550全自动高速冷冻离心机（韩国产）； XW80A旋涡混合器（上海医大仪器厂）；AX205电子精密天平（上海梅特勒-托利多仪器有限公司）。 血塞通片：云南金泰得制药总公司产品，批号：041118；血塞通分散片：南通市精英医药生物技术开发公司，批号：050203；人参皂苷Rg1对照品： （中国药品生物制品检定所，批号 110703200322）； 乙腈：色谱纯；驯服家犬12只（体重(10±0.5)kg，♀♂各半，南通大学动物实验中心提供）。
2 方法
2.1 给药方法与样品采集 驯服家犬随机分成两组：参比组口服血塞通片，剂量20 mg·kg-1；受试组口服血塞通分散片，剂量20 mg·kg-1，给药前禁食10h。给药前及给药后10，20，30，40，50，60，75，90，120，150，180，240 min从犬前肢隐静脉取血，肝素抗凝，3 500 r·min-1离心分离出血浆后，于-20℃冰箱冷冻保存。
2.2 血浆样品处理及测定条件精密吸取血浆0.5 ml, 加入乙腈1.25 ml, 旋涡振荡30 s，低温离心机10 000 r·min-1 离心10 min，取上清液１0 μl注入HPLC色谱仪，测定人参皂苷Ｒg1的峰面积。
色谱柱：ZORBAX Edipse XDBC8柱（4.6 μm×150 μm, 5 μm）；柱温30℃；流动相A 80%纯化水，B 20%乙腈；流速1 ml·min-1；检测波长203 nm；对照波长300 nm。
2.3 Rg1血浆标准曲线的制备、色谱分析条件专属性考察、提取回收率及精密度实验、稳定性实验及相应的结果已进行过报道［4］，本处不再重复。 2.4 统计学处理 用3P97生物等效性评价程序处理，非室模型计算药动学参数。ρmax和tmax用实测值表示；MRT为平均驻留时间，AUC0→t用梯形法计算，AUC0→∞=AUC0→t+Ptn/λz。tn是最后一次可测质量浓度的取样时间，Ptn是测定的最后一点的血药浓度，λz是末端消除速度常数。t1/2用浓度-时间曲线末端计算（t1/2=0.693/Ke）。相对生物利用度F=(AUC0→t)t/(AUC0→t)c×100%计算。
2.5 生物等效性分析单剂量受试制剂和参比制剂的药动学参数AUC0→t和Pmax经对数转换后进行方差分析（ANOVA，SPSS 10.0）和双单侧t检验及90%置信区间计算，tmax进行非参数检验，显著差异的标准为P﹤0.05,评价2种制剂的生物等效性。如果经对数转换后的（1-2α）置信区间分析结果AUC0→t和Cmax的90%可信限分别在80%～125%和70%～143%之内，则可判定受试制剂与参比制剂具生物等效性。
3 结果
3.1 药-时曲线和药动学参数 12只受试犬口服单剂量的血塞通分散片和普通片的平均药时曲线见图1。主要药动学参数见表1。
表1 犬单剂量口服血塞通片和血塞通分散片的主要药动学参数值（略）
图1 犬单剂量口服参比和受试制剂（略）
3.2 生物等效性评价 AUC0→t和ρmax经对数转换后进行双侧t检验和置信区间法的生物等效性检验。结果见表2。 犬对血塞通分散片的吸收优于血塞通片。
表2 血塞通分散片和血塞通普通片的生物等效性（略）
4 讨论
目前，我国现有绝大多数中药制剂处于“头尾研究”状态，即给病人用药，经临床观察，总结出一个有效率，对于药物的体内过程、血药浓度常常很不清楚，这种停留在表面的研究模式极大地制约了中药新剂型研究、新药开发和走向国际市场。我国现行的新药审批条例规定西药必须做药物代谢动力学研究，但对中草药、复方制剂尚未作出进行药代动力学研究的规定；药代动力学的研究对指导新药设计、改进药物剂型、评选高效长效、低毒作用的药物，指导临床用药等可发挥较大作用；因此进行中草药药代动力学研究是必然趋势。 对于《中国药典》及部颁标准收载的药物，改变剂型而不改变给药途径，测定生物利用度可免作临床验证。血塞通分散片的药代动力学研究将为我国中药口服制剂的药动学研究增添有益的资料。
【参考文献】
［1］ 崔金涛. 三七对心血管疾病的防治作用［J］.中国医院药学杂志，1999，19（1）：36.
［2］ 鹿小燕，张文高，周苏宁，等. 三七总皂苷治疗心血管病的基础与临床研究概况［J］.山东中医药大学学报，2000，24（6）：468.
［3］ 周迎春，赵怀清，梁 宁，等. 高效液相色谱法同时测定三七总皂苷中人参皂苷Ｒg1，Re,Rb1与三七皂苷R1含量［J］.沈阳药科大学学报，2003，20（1）：27.
［4］ 陈 霞，徐济良. 高效液相色谱法测定犬血浆中人参皂苷Rg1的浓度［J］.中国医院药学杂志，2007,27（2）：36. |
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发表于 2014-8-18 17:37:19
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