山茱萸属植物化学成分和药理活性研究进展

amy54321 · 发表于 2014-8-19 16:30:32

【摘要】  山茱萸属植物有4种，其中山茱萸具有明显的免疫调节，强心、抗休克、抗心律失常、降血糖、抗氧化和抗衰老作用，其主要化学成分为环烯醚萜和鞣质。文章通过广泛查阅、整理相关文献资料，在总结山茱萸属植物分类学研究的基础上，系统全面地综述了山茱萸属植物的化学成分与药理活性研究进展，可为山茱萸属植物的进一步研究开发提供相关的参考。

【关键词】  山茱萸属化学成分药理活性

　　山茱萸属Cornus Linn.植物为山茱萸科乔木或灌木，共有4种，其中欧洲和美洲各产1种，其余两种产于亚洲东部。我国有华山茱萸C．chinesis和山茱萸C．officinalis两种，分布于四川、湖北、河南等省。其中，山茱萸在我国有悠久的用药历史，味酸，性微温，临床用其干燥果肉，有补益肝肾、收敛固脱的功能。20世纪80年代，日本学者对山茱萸的化学成分进行了系统的研究，其成分主要为环烯醚萜和鞣质，并含有大量的挥发性物质和多糖。临床研究表明，山茱萸具有明显的免疫调节、强心、抗休克、抗心律失常、降血糖、抗氧化和抗衰老作用。本文在简要介绍其分类学研究的基础上对其属内植物的化学成分、药理研究进展进行了综述。

　　1  山茱萸属植物的分类学研究

　　山茱萸属（Cornus）植物都属于Cornelian cherries群，但其属的界定存在较大争议，长期以来存在着广义和狭义两种不同的观点，因此，有必要首先简要介绍其植物分类学研究状况。一方面，山茱萸科（Cornaceae）的界定很长一段时间存在争议，与之相关的17个属之间的亲缘关系一直没有定论，它曾经被不同的学者定义为仅由一个属Cornus组成，或多至15个属组成；另一方面，Cornelian cherries群内本身存在较大的形态学差异。一般认为，若Cornus是广义的界定，则Cornelian cherries可分成两到3个亚属(i.e., subg. Afrocrania Harms-including only C. volkensii ; subg. Cornus-including C. mas, C. officinalis, and C. sessilis ; and subg. Sinocornus Q. Y. Xiang-including only C. chinensis)；若广义Cornus被分成几个独立的属，Cornelian cherries则被分成两个属，Afrocrania Hutch.（仅有Cornus volkensii）和Cornus（由剩余的种组成）［1］。《中国植物志》山茱萸科由9个属组成，其中山茱萸属植物有4种［2］。新近出版的英文版中国植物志《Flora of China》，在结合最新的分子生物学和植物花粉形态学研究结果的基础上，对山茱萸科进行了狭义的界定，将原来属于山茱萸科的Alangium (Alangiaceae), Aucuba (Aucubaceae), Davidia (Davidiaceae), Helwingia (Helwing iaceae), Mastixia (Mastixiaceae), Nyssa (Nyssaceae)和Toricellia （Toricelliaceae）分出去，只保留Cornus Linnaeus 一个属，下设若干亚属，其中山茱萸亚属（Cornus subg. Cornus）仍由原来4种组成［3］。新近发现了一个Cornelian cherries群内的新种C. eydeana［4］，填补了C. volkensii与群内其他种的形态学差异鸿沟，但C. eydeana的相关化学和药理研究尚未见报道，且其分类学归属还没有定论，故这里仍沿用《中国植物志》的观点。

　　2  化学成分研究

　　早在1910年，Otto等就对C. mas等5种催熟后的果实成分进行了化学成分分析。20世纪80年代，日本学者对山茱萸的化学成分进行了系统研究。目前，已从山茱萸属植物中分得挥发性成分、环烯醚萜类成分、鞣质和黄酮等4大类成分。

　　2.1  挥发性成分山茱萸属植物的花和果内含有大量的挥发性成分。Miyazawa等［1］采用GCMS分析方法，表明山茱萸果肉中含有9个单萜烃、6个倍半萜烃、5个脂肪烃、7个单萜醇、6个脂肪醇、4个单萜醛及酮、3个脂肪醛及酮、4个酸、8个酯和15个芳香化合物。韩志慧等［5］对水蒸气蒸馏法制备的山茱萸挥发油用GC - MS进行分析得到了52个峰，鉴定了其中的45个成分，其中峰面积比较高的有：邻苯二甲酸二异丁酯（25.12%）、邻苯二甲酸二丁酯（18.85%）、乙酸（5.45%）、糠醛（4.64%）、1二十二碳烯（3.07%）、E5二十碳烯（3.02%）、2.4二苯基4甲基2(E)戊烯（2.53%）、邻苯二甲酸二甲酯（2.48%）、环二十四烷（2.18%）、1十八碳烯（2.15%）。

　　2.2 环烯醚萜类成分目前，文献报道已从山茱萸中分离鉴定了10个环烯醚萜类化合物。1973年，日本学者Endo［6］从日本产山茱萸果肉中分得4个环烯醚萜苷成分，包括马钱素（Loganin）、莫诺苷(Morroniside)、獐牙菜苷（Sweroside）和7O甲基莫诺苷（7OMethylmorroniside，疑为提取次生产物）。日本Hatano（1990）等［7］从中分得山茱萸裂苷（7Ogalloylsecologanol）。赵世萍等［8］(1992)从河南产山茱萸果肉干粉中分得一个双环烯醚萜苷，命名为山茱萸新苷（Cornuside）。徐丽珍等［9］(1995)从中又分得7-脱氢马钱素(7Dehydrologanin)和脱水莫诺苷元（Dehydromorroniaglycone）。杨晋等［10］（2005）分得7O乙基莫诺苷(7O Ethylmorroniside，疑为提取次生产物)。 Wang等［11］（2006）从中分得7Obutylmorroniside。

　　2.3 鞣质类成分20世纪80年代，日本学者对山茱萸果实的鞣质进行了深入而系统的研究，发现了一系列鞣质：Isoterchebin, Tellimagrandin I, Tellimagrandin II, 1,2,3-Tri-O-galloyl-b-Dglucose、1,2,6TriOgalloylbDglucose, 1,2,3,6-TetraOgalloylbDglucose，Gemin D，2,3DiOgalloylbDglucose，Cornusiin A，Cornusiin B［12］，Cornusiin C，1,5-DiOgalloylbDglucose，Cornusiin D～F，Camptothin A，Camptothin B［13］，Cornusiin G［7］。最近中国学者又从中分得两种庚糖鞣质，7OgalloylDsedoheptulose和没食子酰6'2,7脱水b呋喃景天庚酮糖苷，其中前者以3种不同的构象形式存在［14，15］。杨晋等［16］还从中分得两种没食子酰基化合物，1, 2, 3, 4, 5五O没食子酰基bD葡萄糖(1, 2, 3, 4, 5-Penta-O-galloyl-b-D-glucose)，1O没食子酰基4, 6O六羟基联苯二甲酰基bD葡萄糖(1Ogalloyl4, 6O HHDPbDglucose)［10］。Lee等从山茱萸的新鲜叶子中分得12个鞣质，其中1,7DiOgalloylsedoheptulose为首次发现的含庚糖鞣质，还有2,3DiOgalloylDglucose, 1,2DiOgalloylbDglucose, 3,4,6TriOgalloylDglucose, 1,2,6TriOgalloylbDglucose, 1,2,4,6TetraOgalloylbDglucose, 1,2,3,6TetraOgalloylbDglucose, 3Ogalloyl4,6(S)hexahydroxydiphenoylDglucose, 2Ogalloyl4,6(S)hexahydroxydiphenoylDglucose, lO galloyl4,6(S)hexahydroxydiphenoylaDglucose, lOgalloyl4,6(S)hexahydro xyldiphenoylbDglucose, and Coriarin F。

　　2.4  黄酮类化合物目前已从C. mas和C. officinalis的花和叶子中分得槲皮素（Quercetin），山柰酚(Kaempferol) ［17］，芦丁（Rutin），异槲皮苷（Isoquercitrin）, Querciturone［18］， Quercetol rhamnoglucoside和Kaempferol rhamnoglucoside［19］和花色素［20］等多种黄酮成分。

　　2.5  其他成分山茱萸还含有大量的小分子化合物和有机酸，目前已分得的有2,5（1甲氧基1羰基)四氢呋喃，Dimethyl(cis)tetrahydrofuran2,5dicarboxylate［17］、二甲基苹果酸（Dimethylmalate）、5-羟甲基糠醛(5-Hydroxy- methylfurfural)［21］、苹果酸甲酯(Methylmalic acid)、胡萝卜苷(Daucosterol)［7］、没食子酸、5,5'二甲基糠醛醚、3,5二羟甲基苯甲酸、β谷甾醇［9］、熊果酸、齐墩果酸、Gallic acids和Ellagic acids［22］。此外，山茱萸和C. mas的果实类还含有Cu，Ni，Mn，Mo，Cr，Ba， V，Co，Sr，Ti等20多种微量和稀土元素，还含有大量的氨基酸和维生素。

　　3  药理研究

　　3.1  对免疫系统的影响山茱萸水煎剂对小鼠体液免疫和非特异性免疫有一定的增强作用，并能抑制T淋巴细胞的活化与淋巴因子的释放。山茱萸总苷体外能明显抑制小鼠淋巴细胞转化、LAK细胞生成，体内服用能抑制白细胞介素2（IL2）的产生，是一种免疫抑制剂。马钱素对免疫反应有双向调节作用［23］。山茱萸多糖能明显提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数，促进小鼠溶血素的形成与淋巴细胞的转化［24］。通过研究山茱萸总苷的抗炎与免疫机制，李建民等［25］发现其抗炎和免疫抑制可能与其抑制血管内皮细胞的活化表达ICAM1，CD44，a4和b7整合素，抑制T淋巴细胞IL-2的产生有关。通过山茱萸总苷的抗风湿关节炎的研究，郭丽丽等［26］发现其能抑制关节滑膜细胞对炎性细胞的趋化和抑制CⅡ特异性体液免疫和Th1型细胞免疫。吕晓东等［27］用绵羊红细胞（SRBC）诱导的脾细胞抗体生成反应为活性导向评价指标，从山茱萸的正丁醇提取部位中分得具有比山茱萸总苷免疫抑制活性更强的F1C，初步分析其主要成分是鞣质。进一步的研究表明F1C对AA大鼠原发性足肿胀具有治疗作用，且能增加Ts细胞数量并增强Ts细胞抑制功能，对正常小鼠免疫反应具有明显的抑制作用。

　　3.2  强心、抗休克山茱萸醇提注射液对兔和大白鼠有抗失血性休克功能，能抑制动物血小板聚集，减缓血栓的形成。马钱素能使休克模型家兔血压缓慢升高并得以维持、改善肾血流量及延长动物生存时间。阎润红等［28］用大鼠离体乳头肌实验法及家兔无创性心功能测定法,观察了山茱萸水煎药液对动物离体及在体心脏的强心作用，证实山茱萸能明显增强大鼠离体乳头肌收缩强度,改善心得安所致的家兔左室功能不全，具有明确的强心作用。

　　3.3  抗心律失常山茱萸在整体和离体实验中都表现有明显抗心律失常作用，其对心脏有多方面的作用机制，且在抗心律失常的同时,具有显著的正性肌力效应。张兰桐等观察了山茱萸总提液、各萃取部位和残留液对氯仿诱发小鼠室颤模型的影响，对乌头碱诱发大鼠心律失常模型的影响以及对哇巴因诱发豚鼠心律失常模型的影响，并对各部位进行了初步分离。发现残留液能够延长离体乳头肌动作电位时程和增大静息电位绝对值，具有肯定的抗心律失常作用。证实其中含有高效的微量抗心律失常活性物质（X），这种成分能被醋酸乙酯萃取，但是不溶于正丁醇。同时确认了山茱萸提取液的抗心律失常效应强度为总提物>X成分>总有机酸成分，总苷类成分无效［24，28］。　　3.4  降血糖山茱萸能改善链脲霉素（STZ）大鼠糖尿病的症状，降低血糖，降低血清总胆固醇和甘油三酯，抑制血小板聚集和降低血液黏滞度。山茱萸乙醇提取液能促进STZ所致NIDDM大鼠胰岛修复增生，增加进食后胰岛素的分泌，使骨骼肌等外周组织GLUT4 mRNA和蛋白表达增加，促进葡萄糖的转运，加速外周组织摄取利用葡萄糖，降低血糖水平。山茱萸环烯醚萜总苷能降低糖尿病血管并发症大鼠血清中过高的sICAM1，TNFα水平，减少AGEs在肾皮质的过度沉积并抑制受体mRNA表达水平，控制糖尿病血管并发症的发生发展。陈霞等观察了山茱萸药材石油醚提取部位I；乙醚提取部位Ⅱ；醋酸乙酯提取部位Ⅲ；正丁醇提取部位Ⅳ；无水乙醇提取部位V；蒸馏水提取部位Ⅵ对正常小鼠与四氧嘧啶造成的小鼠糖尿病血糖的影响，发现山茱萸提取部位Ⅲ，Ⅳ明显降低正常小鼠的血糖，提取部位I，Ⅱ，V，Ⅵ对正常小鼠的血糖影响不大；山茱萸提取部位Ⅲ，Ⅳ，V，Ⅵ提取物能明显降低四氧嘧啶造成的高血糖，其中以大剂量的提取部位V，Ⅵ的降糖作用显著，提取部位V，Ⅵ存在着一定的量-效关系［29］。

　　3.5  抗氧化、抗衰老山茱萸提取物能显著提高心肌SOD活力，减轻自由基（FR）对机体造成的损害，抑制体内蛋白质非酶糖化，促进小鼠对环境的适应能力，提高小鼠体力和记忆能力，具有良好的抗氧化，抗衰老的功能。通过观察山茱萸提取物对谷胱苷肽氧化还原周期内H2O2和O2-水平和牛肺主动脉内皮细胞抗氧酶活性，发现调节体内某些重要的酶的活性和修复被氧自由损伤的机体是其抗氧的主要机制之一［28，29］。

　　3.6  其他作用山茱萸水提物能抑制癌细胞，增强精子活性，抑制多种细菌生长。其所含鞣质类成分能抑制破骨细胞形成，对抗骨质疏松。美国加利福尼亚中医诊所长期的研究证实，山茱萸具有抗艾滋病的功效。新近从山茱萸中分离得到一种环烯醚萜对丙肝病毒有抑制作用［15］。

　　4  毒理研究

　　张慧珍等［30］通过检测山萸肉水提液对脊椎动物胚胎的致畸作用，确定山茱萸水提液的LD50＞10 g/kg，蓄积系数K>5，山萸肉水提液没有致畸胎作用。显示山茱萸水提液没有急性毒性和蓄积毒性，山萸肉水提液对脊椎动物胚胎无致畸作用,为将山茱萸开发为功能性保健食品提供了科学的依据。山茱萸冷冻干燥提取物在250～300 mg/kg对实验小鼠有致命性，这种致命物质与蛋白质有关。通过离子交换色谱初步纯化其凝集素，且其凝集素在一定的温下稳定，在pH 4～7稳定。

　　5  结语

　　目前，山茱萸科内其他植物的化学成分，已有人进行了相关的对比研究，并在此基础上进行了化学分类学方面的探索，但山茱萸属内植物的化学成分对比研究还没见诸报道，属内其他植物的相关化学成分研究还是空白，特别是华山茱萸，《中华本草》记载其与山茱萸具有相同的功效，因此，有必要加强山茱萸属内其他种的相关研究，为化学分类学的研究提供一些参考，同时也为新药的开发与山茱萸药源的扩大提供相关的资料。山茱萸虽进行了深入系统的研究，还是不断有新的化学成分和药理活性被发现，现有的药理活性的研究大部分还集中在其总成分上，关于药理活性的化学物质基础，特别是单一活性成分的研究还不够，有必要进一步地深入研究与探讨。

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