天然植物产物对巨噬细胞功能影响的研究进展天然植物产物对巨噬细胞功能影响的研究进展

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【关键词】  天然植物产物 巨噬细胞

　　天然植物药是指用单一或多种植物配伍，含有专一活性成分和(或)植物提取物，用于医疗目的的医疗产品；其来源于天然植物产物。20世纪90年代以来，在世界范围内兴起了“回归大自然”潮流和“绿色运动”，天然植物药日益受到人们的重视和青睐。2005年，天然植物药销售额约占全球药品销售总额的30%，突破260亿美元，而且正以每年20%以上的速度在增长。因此，从植物中开发新药是世界新药研发的潮流和趋势。
   
　　巨噬细胞是免疫系统中的重要细胞，由骨髓造血干细胞分化发育而来。巨噬细胞的生物学功能广泛，在免疫反应的很多阶段发挥重要作用。主要包括：(1)加工处理提呈抗原、启动特异性免疫应答；(2) 非特异性吞噬杀伤作用和活化后分泌毒性物质（ H2O2，O-2和NO等） 、抗微生物肽（ 防御素、阳离子蛋白等）及酶类（ 溶菌酶等）等产物发挥杀伤效应；(3)免疫调节作用：分泌细胞因子IL-1，IL-6，IL-8，IL-12和TNF-α等；（4）抗肿瘤作用。在免疫药理学的研究中，天然植物产物对巨噬细胞功能的影响正受到人们越来越多的关注，并有望从中开发出具有高效低毒免疫调节作用的新药。
   
　　现将目前国内外天然植物产物对巨噬细胞功能影响的研究进展综述如下：

　　1  对巨噬细胞抗原提呈功能的影响
   
　　巨噬细胞具有抗原加工、提呈和免疫调节等作用，在机体特异性免疫应答中发挥重要作用。实验表明，南美柚木的提取物能够阻止小鼠实验性自身免疫性脑髓炎（EAE）临床症状的恶化，其活性成分是一些多酚聚合物，能够减少树突状细胞和CD4+T细胞的产生；尽管在数量上使巨噬细胞增加，但是能够减少其CD80 和 MHC II分子的表达。这些结果提示多酚聚合物对EAE的治疗作用与其抑制抗原提呈功能有关［1］。天花粉蛋白能够显著提高巨噬细胞IL-10和单核细胞化学引诱蛋白1 (MCP-1)的表达，而降低IL-12和TNF-α的表达，具有诱导Th2细胞分化和IgE 反应的作用［2］。雷公藤内酯醇可通过阻止THP-1巨噬细胞中CD80 ，CD86 表达以及IL-12产生来抑制其抗原提呈功能［3］。

　　2  对巨噬细胞吞噬作用的影响
   
　　巨噬细胞可吞噬消化异物、杀灭多种病原微生物，并吞噬处理机体自身衰老死亡的组织细胞，是机体非特异性免疫的重要因素。研究发现，施保利通是一种由侧柏叶、紫锥菊根等多种植物提取物组成的免疫刺激剂，可以显著促进肝脏巨噬细胞（枯否细胞）对红细胞的吞噬能力；其中侧柏叶主要影响其吞噬过程的第一阶段［4］。葫芦巴水提物可以显著提升巨噬细胞的吞噬指数和噬菌能力［5］。灵芝孢子多糖和灵芝破壁孢子多糖能增强腹腔巨噬细胞吞噬能力并促进TNF-α和NO分泌［6］。藏药忍冬果水提物对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能有明显促进作用，同时能诱导巨噬细胞分泌IL-1及TNF-α，并促进细胞因子TNF-α mRNA和IFN-γ mRNA的表达［7］。 反之，雷公藤内酯醇则能显著抑制巨噬细胞的杀伤活性［8］。

　　3  对巨噬细胞活性产物生成的影响

　　3.1  NONO是一种重要的介质分子，参与机体的多种生理与病理过程，包括神经传递和炎症［9］；在免疫功能的调节中也起着十分广泛而复杂的作用。NO由NO合酶（NOS）催化L-精氨酸氧化成NO和L-瓜氨酸的反应而产生。实验表明，一种新型的雷公藤内酯醇类似物，(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇〔(5R)-5-Hydroxytriptolide，LLDT-8〕，可以显著减少NO的产生和iNOS（诱导型NOS)的表达［10］ 。库拉索芦荟多糖则可显著促进正常巨噬细胞的NO生成，并抑制LPS激活的巨噬细胞的NO生成，对小鼠腹腔巨噬细胞NO的生成具有双向调节作用［11］。

　　3.2  前列腺素E2前列腺素E2是炎症反应的重要介质。从西班牙草药Sideritis javalambrensis分离出两种二萜类化合物，能够抑制小鼠腹腔巨噬细胞前列腺素E2的产生，从而起到抗炎作用［12］。

　　3.3  溶菌酶溶菌酶是巨噬细胞合成并迅速释放到细胞外的一种重要水解酶，血清溶菌酶主要是由巨噬细胞合成和释放所致，其活性测定常用于反映吞噬系统的活化和功能。秃疮花提取物对诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生超氧阴离子(O-2)、提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力和溶菌酶水平均有显著性效果［13］。

　　3.4  活性氧活性氧是指氧的某些代谢产物和一些含氧产物，包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基、单线态氧、次氯酸、过亚硝酸盐等。前3种构成细胞中活性氧的主要产物。活性氧对细胞成份的破坏作用是氧化细胞的脂质成分及溶酶体和微粒体膜，通过氨基酸交链破坏蛋白质，还使某些酶类失活。实验证明，从苦味叶下珠植物中提取的一种阿拉伯半乳聚糖能够刺激小鼠腹腔巨噬细胞超氧阴离子的产生，但产生过程与NO途径无关［14］。远志的醇提物能够抑制LPS诱导的鼠巨噬细胞和人全血细胞炎性介质的释放，其主要成分木犀草素-7-葡萄糖苷是一种过氧化物、氢氧化物的清除剂，可以抑制LDL的氧化以及抑制人外周血单核细胞和多核中性粒细胞活性氧簇的产生［15］。

　　4  对巨噬细胞炎性细胞因子产生的影响
   
　　常见的炎性细胞因子有： IL-1，IL-6，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-17，IFN-γ，TNF-α，单核细胞化学趋化蛋白-1(MCP-1) ，它们能促进炎症的发生和发展。天然植物产物里有些对炎性细胞因子的产生起抑制作用，有些起到促进作用，而有些则可起到双向调节作用。

　　4.1  抑制作用研究发现：雷公藤内酯醇、黄芩苷［16］能够抑制人外周血单核细胞巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1α，MIP-1β［17］，以及淋巴结细胞TNF-α等炎性细胞因子的产生，从而起到抗炎免疫抑制作用。当归报春花苷能够显著减少内毒素诱导的巨噬细胞晚期致炎细胞因子HMGB1的释放，起到治疗内毒素血症和实验性败血症的作用［18］。商陆皂苷甲在体内外实验中能够显著降低炎症细胞因子TNF, IL-1和IL-6的产生，从而起到抗炎作用［19］。来自灯笼草的玉米黄素是一种开环类固醇，玉米黄素B加上玉米黄素F或G，可以减少巨噬细胞产生NO，TNF- α，IL-6 及IL-12；注射了玉米黄素B，F或G 的小鼠能在LPS致死性剂量的攻击下存活，这些显示了开环类固醇是一类有效的免疫调节剂［20］。

　　4.2  促进作用紫锥菊茎、根提取物能够刺激鼠巨噬细胞细胞因子（TNF-α，IL-1α,IL-1β,IL-6, IL-10和 NO等）的分泌以及显著增强人外周血单核细胞生存能力和增殖能力［21］。烷基酰氨是紫锥菊的一种活性成分，能够显著提高肺泡巨噬细胞噬菌活性以及吞噬指数，并且在体外实验中能够显著促进LPS刺激的肺泡巨噬细胞产生TNF-α 和NO，有效地提高健康大鼠肺泡巨噬细胞功能［22］。抗肿瘤药Arglabin（一种从多花蒿植物中提取的倍半萜烯内酯）能够有效地诱导鼠巨噬细胞肿瘤细胞株J774.1 分泌IL-1, TNF-α 和 IL-2，并且能增强其吞噬作用［23］。

　　4.3  双向调节作用大黄素是大黄的有效成分之一，其一方面对过度炎症反应中TNF-α的分泌具有抑制作用，另一方面对机体正常免疫防御功能中TNF-α的分泌又有促进作用，发挥双向调节功能［24］。

　　5  对巨噬细胞活化信号通路的影响
   
　　巨噬细胞上存在一类很重要的受体-Toll样受体，其是一类与天然免疫密切相关的受体家族，可对PAMP（指广泛存在于病原体细胞表面的分子标志）进行识别，引发的信号传导能导致炎症介质的释放，在天然免疫防御中起重要作用，并最终激活获得性免疫系统。因此，Toll样受体控制着由天然免疫向获得性免疫的转变。Toll样受体家族到目前为止共发现有10类受体，其中Toll样受体4（TLR4）可识别细菌的脂多糖(LPS)［25］。黄芪多糖（APS）能够激活B细胞和巨噬细胞（而不是T细胞），促进B细胞增殖和细胞因子的产生；且APS对巨噬细胞的活化可能是通过其作用于细胞表面TLR4分子介导的信号通路有关［26］。薯蓣碱通过TLR4信号途径诱导巨噬细胞活化，诱导骨髓细胞TLR4途径下游细胞因子的表达［27］。
   
　　NF-ΚB(nuclear factor-ΚB)是一个多功能核转录因子，具有广泛的生物学活性，激活后可促进细胞因子、黏附分子、趋化因子等基因转录，在炎症反应中起重要作用。茄根酸性组分对脂多糖诱导的小鼠腹腔巨噬细胞NF -ΚB的活化具有显著抑制作用［28］。

　　6  对巨噬细胞抗肿瘤作用的影响
   
　　巨噬细胞构成机体抗肿瘤免疫的重要防线，激活的巨噬细胞通过多种机制发挥杀瘤作用。
   
　　实验表明：在荷瘤小鼠中红毛五加多糖能够加强巨噬细胞的吞噬作用和化学发光现象，并且增加了补体C3分裂产物和巨噬细胞的结合活性以及C3阳性细胞的比例，从而显著抑制了肉瘤180的生长和延长了小鼠的生存时间［29］。　7  对巨噬细胞细胞凋亡的影响
   
　　尽管巨噬细胞的完全激活是其更好地行使功能所必需的，但是巨噬细胞的激活如果不受控制就可能造成对机体的损伤。因此，研究激活条件下巨噬细胞的死亡将有助于认识炎症反应的平衡机制。破骨细胞来源于关节滑膜组织中骨髓干细胞/巨噬细胞，其细胞凋亡作用在骨代谢调控和骨质疏松症等骨代谢疾病的发生、发展过程中具有重要意义。研究发现：淫羊藿提取物能够诱导破骨细胞凋亡并且剂量依赖性的抑制骨吸收［30］。
   
　　综上所述，天然植物产物对巨噬细胞的作用研究已经涉及到了巨噬细胞功能的各个方面，但其作用的具体分子机制尚待进一步深入的研究，这也将为新药开发提供更坚实的理

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