乌索酸滴丸剂的制备及其体外溶出度研究

amy54321 · 发表于 2014-8-19 21:53:12

【摘要】  目的经过筛选处方和优化工艺，将乌索酸制成滴丸剂，同时考察其体外溶出度。方法采用滴制法制备乌索酸滴丸。以滴丸的圆整率、重量差异及硬度等作为综合评定指标，优选出滴丸的最佳处方和成型工艺，采用反相高效液相色谱（RPHPLC）法测定含量。结果筛选出了最佳的处方和成型工艺，合理可行，制备的乌索酸滴丸质量稳定，质控方法准确可靠。结论制备的乌索酸滴丸外观性状好，丸重差异小，含量准确，溶出度得到了显著提高，45min内乌索酸滴丸的体外溶出度比片剂提高229.2%，比乌索酸胶囊提高13.4 %。

【关键词】  乌索酸滴丸滴制法溶出度高效液相色谱

　　Preparation of Usolic Acid Dropping Pills and Study on its Dissolution in Vitro

　　Abstract：ObjectiveTo prepare Ursolic Acid Dropping Pills by choosing prescriptions and dropping conditions and to assay its dissolution in vitro. MethodsUrsolic Acid Dropping Pills were prepared by dropping method. Optimum prescription and dropping conditions were selected by using spherical degree, weight variation and hardness as comprehensive evaluation indicator. RP-HPLC method was used to determine the content of ursolic acid in dropping pills．ResultsOptimum prescription and dropping conditions which had been selected were simple and feasible. Ursolic Acid Dropping Pills prepared had good quality and stability, and the method for quality control was accurate. ConclusionUrsolic Acid Dropping Pills had good appearance, little weight variation and accurate content, and its dissolution had been improved significantly. Furthermore, the dissolution rate of Ursolic Acid Dropping Pills in vitro increased 229.2 % and 13.4 % than that of its tablet and capsule within 45 min, respectively.

　　Key words：Ursolic Acid Dropping Pills;  Dropping method;  Dissolution rate;  HPLC

　　乌索酸(ursolic acid)为五环三萜类化合物，分子式C30H48O3，分子量456.68，为无色针状结晶，不溶于水和石油醚，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚、醋酸乙酯和丙酮等，熔点285～287℃。乌索酸具有抗肝炎、抗肿瘤、抗炎抑菌及增强免疫等生物学效应，且毒性低，副作用小，具有广泛的开发前景［1］。但乌索酸在水中的溶解度极小，溶出速度很慢，生物利用度低，影响其药效的发挥。为了提高乌索酸的溶出度和生物利用度，我们采用滴制法［2］制备了乌索酸滴丸剂，筛选了滴丸剂的处方与工艺，并以乌索酸片剂、胶囊剂作对照考察了其体外溶出度。

　　1  仪器与试药

　　1.1  仪器Waters高效液相色谱仪(2996光电二极管矩阵检测器，Empower色谱软件)；ZRS8G智能溶出试验仪(天津大学天发科技有限公司)；滴丸机（自制）；CP225D电子天平（德国赛多利斯）。

　　1.2  试药乌索酸对照品(中国药品生物制品检定所，批号：110742200314)；乌索酸(含乌索酸99.8%，自制，批号2003912)；乌索酸片(含乌索酸20mg/片，自制，批号2004716)；乌索酸胶囊(固体分散体，含乌索酸20mg/粒，自制，批号2005328)；聚乙二醇（PEG6000，天津市大茂化学试剂厂）；二甲基硅油（上海化学试剂公司）；十二烷基硫酸钠(武汉市化学试剂厂)；甲醇（色谱纯，上海陆忠试剂厂）。

　　2 处方和工艺

　　2.1  处方通过筛选实验，确定处方为：乌索酸5 g，聚乙二醇（PEG6000）25 g，吐温-80适量，制成1000粒。

　　2.2 制备工艺按照处方称取PEG6000和吐温-80研匀，加热融化，将乌索酸加入已融化的基质中，充分搅拌均匀，至完全熔融，倒入滴丸装置中，并使滴丸装置保温到90℃以上，2 min后，开启滴丸装置使之滴丸，滴丸过程中控制好滴丸速度，使熔融物料通过滴丸装置的滴头能以适当的速度均匀滴入沉降于二甲基硅油冷却剂中，成型后取出小丸，用滤纸吸去表面的二甲基硅油，室温下自然晾干，即得。

　　2.3 滴丸成型工艺因素优化考察

　　2.3.1  主药与基质配比的选择考察比较乌索酸与基质1∶（1～7）的配比对滴丸成型的影响，通过预试确定优选的范围为1∶（3～7）。

　　2.3.2 滴制温度考察滴制温度60～95℃范围对滴丸成型的影响，通过预试确定优选的范围为70～90℃。

　　2.3.3 冷凝剂的温度考察0～20℃范围对滴丸成型的影响，通过预试确定优选的范围为5～15℃。

　　2.3.4 滴距考察5～20 cm范围对滴丸成型的影响，通过预试确定优选的范围为10～15 cm。

　　2.3.5 冷凝剂的种类可选择液体石蜡、二甲基硅油、植物油中的任意一种，通过预试确定二甲基硅油为冷凝剂。　　2.3.6 正交实验通过多次预试验，选出对滴丸成形有明显影响的主药与基质配比、滴制温度、冷凝剂的温度及滴距4个因素。为了进一步优化滴丸的成形工艺，采用正交实验设计，确定主药与基质配比、滴制温度、冷凝剂的温度、滴距为4个因素，固定其他因素。以滴丸圆整率、重量差异、外观硬度为考察指标确定成形工艺。选用L9（34）安排实验，对滴丸的成形工艺作进一步的优化。正交实验条件及结果见表1～2。表1  正交实验因素水平（略）表2  正交实验设计表及结果（略）

由表2数据分析表明RB>RA>RC>RD ，即滴制温度为影响滴丸成形的主要因素，主药与基质配比次之，冷凝剂温度再次，滴距最次。由直观分析可见较好的组合为A2B3C3D2。按上述最佳工艺条件制成的滴丸呈淡黄色，表面光滑，重量差异限度、溶散时间均符合《中国药典》2005版Ⅱ部附录规定。制备的滴丸外观质量好，丸形圆整，色泽均一，硬度较好。实验结果证明该工艺条件稳定可行。

　　3  质量评价

　　3.1  外观本品为淡黄色小丸，外形圆整，丸粒大小均匀，色泽均一，硬度适中。

　　3.2  质量差异及溶散时间按《中国药典》2005版Ⅱ部附录规定［3］操作，3批滴丸的重量差异分别为±1.56%，±1.96%和±2.06%；溶散时间分别为20，26和23 min。结果符合规定。

　　3.3  含量测定依参考文献［4］采用RP-HPLC测定滴丸中的乌索酸含量为(5.0±0.3) mg。

　　4  体外溶出度实验

取乌索酸滴丸24粒、乌索酸胶囊6粒、乌索酸片6片，分别按《中国药典》2005年版附录溶出度测定法（转篮法）测定，以0.5%十二烷基硫酸钠水溶液900 ml为溶出介质，转速100 r·min-1，温度37℃。依法操作，分别于15，30，45，60，75，90，105，120 min取样5 ml，经孔径0.8 μm滤膜过滤，取续滤液0.2 ml，加入甲醇0.2 ml混匀后取20 μl进样分析。每次取样后补充相同介质5 ml。精密吸取不同溶出时间的溶出介质滤液20 μl，注入高效液相色谱仪分析测定，外标法计算溶出介质中的乌索酸含量，计算溶出量百分比。3种制剂的溶出曲线见图1。

　　5  讨论

以滴丸剂的制剂学有关参数为指标，筛选出了乌索酸滴丸的最佳成型处方组成，在此基础上运用正交实验筛选出了合理的工艺条件。其最佳成型处方组为：乌索酸∶PEG6000为1∶5；成型工艺条件为：滴制温度85～90℃，滴距10cm，冷却剂为二甲基硅油-50，冷却温度10～15℃。经验证表明，处方组成合理，工艺稳定可行。按优选的最佳工艺条件制备的乌索酸滴丸呈淡黄色，表面光滑，丸形圆整，色泽均一，硬度较好。质量差异限度、溶散时间均符合《中国药典》2005版Ⅱ部附录规定。

滴制法制丸基于固体分散体的原理，将药物高度分散于药物基质中，药物以分子状态、胶态微晶或亚稳态微粒等高能态形式存在，同时能大幅度减小难溶性药物的粒度，增大其扩散面积，有利于药物的溶出，加快了有效成分的溶出速度，提高其吸收效果［5］。本研究以PEG6000为基质，采用熔融法制备乌索酸滴丸，改善其溶解性能，加快溶出速度。实验结果表明，45 min内乌索酸滴丸的体外溶出度比片剂提高229.2%，比乌索酸胶囊提高13.4%，溶出度得到了显著提高。

采用HPLC法测定制剂和溶出介质中乌索酸的含量，操作简便，线性范围宽，重现性好，数据准确。乌索酸在水中的溶解极小，选用0.5%十二烷基硫酸钠水溶液做溶出介质，能有效增加乌索酸的溶解度，且基质PEG6000和溶出介质十二烷基硫酸钠对乌索酸的测定均无干扰。

【参考文献】
  　　［1］肖坤福,郑云法,刘成左,等. 熊果酸的研究进展［J］. 时珍国医国药,2005,16(12):1298.

　　［2］陈浩,田景振,刘继勇,等.固体分散制剂技术［J］. 山东中医杂志,2000,19(5):304.

　　［3］国家药典委员会.中国药典，Ⅱ部［S］. 北京：化学工业出版社，2004：附录10,62.

　　［4］陈武,邹盛勤. 乌索酸固体分散体的制备与分析［J］. 江西师范大学学报(自然科学版),2006，30(1)：81.

　　［5］王巍,陈建明.滴丸剂的特点及其应用［J］. 药学实践杂志,2003，21(4)：201.

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